[11] Schrodinger Maestro : Receptor Grid Generation

Receptor Grid Generation

앞서 우리는 단백질을 어떻게 다루는지 알아봤다. 이전 링크

이 단백질 구조에서 이미 저해제(Inhibitor)나 작용제(Agonist), 혹은 생체 내 기질(Substrate)이 결합되어 있는 결정구조도 있을 것이고 순수한 단백질(Apo form)만 있는 경우도 있을 것이다. (Allosteric 저해제를 발굴하는 전략은 조금 다르니 나중에 논의하도록 한다.)

대부분은 생체 내 기질과 유사한 위치에서 작용하는 약물을 개발하는데 힘쓸 것이다. 따라서 결정구조의 대조 물질이나 기질의 X, Y, Z 절대 좌표를 중심으로 아래 그림처럼 붉은색 정육면체 영역을 설정할 수 있고, 이것이  Binding Site를 설정하는 것이다.  

 

설정된 영역 내부를 기준으로 컴퓨터는 내가 확인하기 원하는 새로운 구조의 저분자 리간드와 단백질 사이의 상호작용을 계산하게 된다. 수소결합, 공간 차지, 비틀림 에너지 등 여러 요소를 가중치에 맞게 고려하여 가장 안정한 상태의 Pose를 보여 준다. 이 작업을 Docking이라고 하며 Maestro에서는 Glide라고도 한다.

이 Glide 작업을 하기 위해서는 붉은색 영역으로 제한한 단백질 구조의 Grid 파일이 필요하며 .zip 확장자로 아래의 과정을 통해 얻는다.

Job

먼저 Receptor Grid Generation Job을 켜면 아래와 같은 여러 탭과 정보 확인할 수 있다. 

Receptor Tab

Target Protein이 리간드를 가지고 있다면 Pick to identify the ligand를 통해 자동으로 Grid의 중심을 설정할 수 있다. 만약 Apo form을 이용하여 설정한다면 다음의 Site Tab에서 원하는 영역을 설정할 수 있다.

Site Tab

리간드가 있다면 위의 그림과 같은 설정을, 특정 아미노산 서열 등을 이용하여 Binding Site를 설정하고 싶다면 두 번째 항목을 체크하고 Specify Residues를 설정하면 된다. 그리고 X, Y, Z 절대좌표값을 이용하여 수동으로도 설정할 수 있다.

Size 탭에서는 붉은 박스의 크기를 설정할 수 있다. 사이즈가 커지면 보다 더 넓은 가능성을 보며 Binding Site를 설정할 수 있지만 그만큼 연산 시간이 오래 걸린다. 몇백 개 이하의 화합물을 스크리닝 하는 것은 큰 문제가 없을 수 있지만, 화합물의 개수가 기하급수적으로 늘어난다면 이 역시도 고려해야 할 부분이다.

Constraints Tab

Constraints Tab에서는 New 버튼을 통해 반드시 결합에 필수적인 위치나 수소결합/금속결합을 하는 부분을 설정할 수 있다. 일종의 제한조건이기 때문에 설정하지 않아도 무관하나, 타겟의 핵심적인 Binding Position이 있다면 설정하여 False Positive 오차를 줄일 수 도 있다.

Excluded Volumes Tap

Rotatable Groups와 Excluded Volumes 탭의 설정은 Constraints처럼 설정하지 않아도 무방하다. -OH, -SH등 회전 가능한 결합에 대한 제한조건을 설정한다든지, 정육면체의 Binding Site가 아닌 부분을 설정하기 위해 사용하는 탭이다. 

설정을 모두 마치고 Run을 누르면 설정한 경로에 .zip 파일이 생성되어 있을 것이다. 이를 이용하여 Glide 하면 우리가 원하는 Docking 결과를 얻을 수 있다.